崇禎十一年十月，北京又一次戒嚴。面臨著入塞清兵的威脅，以楊嗣昌為代表的主和派同以盧象升為代表的主戰派之間發生尖銳沖突；而崇禎所面對的國內的復雜形勢一籌莫展，終于傾向了楊嗣昌攘外必先安內的意見。同年冬天，李自成領導的起義軍在潼關南原陷入洪承疇、孫傳庭預設的包圍圈。李自成錯誤地判斷了形勢，作出東進突圍的決定。由于眾寡懸殊，經過殊死戰斗，李自成的人馬全軍覆沒，與夫人高桂英兩路突圍，妻女俱失，身邊只剩下十八騎。但他雖敗不餒，潛入商洛山中，整頓軍隊，剿匪安民，慘淡經營。他不顧手下勸阻帶神醫尚炯冒險親往谷城動員已接受朝廷招安的張獻忠重新起義，險遭張的軍師徐以顯的暗算。

另路突圍的高夫人并未被明軍消滅.而是向東退到了豫西的崤函山中，為吸引官兵，她打出闖字大旗，冒充李自成主力部隊偷襲潼關靈寶，牽制了官兵的主力部隊改向崤函山中，保護了商洛山中的李自成余部免受官兵主力追剿。經過一些周折，高夫人與闖王的隊伍取得了聯系。
十一月中旬，事事受楊嗣昌、高起潛掣肘的盧象升.在沒有援兵、沒有糧草的不利條件下，抱著必死的決心，在巨鹿一帶同兵力數倍于自身的清兵的血戰中壯烈捐軀。

李自成在商洛山中向大戶借糧，智取張家寨，初步解決了軍糧問題，同時整頓軍紀，揮淚斬鴻恩。他積極網羅人才，準備東山再起。這時尚炯推薦了舉人牛金星進入商洛山與李自成會面。牛金星決定投奔李自成，卻事機泄露，被捕入獄。
崇禎十二年端陽節后，按照原先的承諾，張獻忠在谷城重舉義旗。李自成不顧部隊中瘟疫流行、十分之四的義軍都已病倒的情勢，也公開打出“闖”字大旗。這樣就引來了官軍的“圍剿”。幸而高夫人率部前來會師，曾經離去的郝播旗也回到了商洛山中。又給北京皇城里面的幻想張獻忠安心就撫和李自成被縛獻俘闕下的崇禎皇帝以沉重一擊。
六月上旬，正當商洛山中更多的將士包括李自成本人都染上瘟疫時，鄭崇儉、丁啟睿在崇禎嚴旨切責下，調兵前來“剿賊”。第一次鄭、丁主力中了軍埋伏，倉惶敗退，他們于七月中旬重新調集大軍，分數路前來進攻。由于駐守石門谷的桿子人馬極不穩定，宋家寨的土豪宋文富又同官軍暗中勾結，陰謀策反射虎口的守將王吉元偷襲李自成老營，遂使本來兵力不足的軍形勢更加嚴峻。李自成、劉宗敏、高夫人等在極其險惡的境遇中表現了巨大的斗爭勇氣和杰出的軍事才能。李自成單騎石門平叛，擒斬坐山虎，劉宗敏詐病智擒宋文富，高夫人親征智亭山，終于粉碎了明軍的征剿陰謀。
李自成在獲知牛金星被判死刑后.立即派劉體純前往營救。九月中旬，扮成打拳賣膏藥者的劉體純在開封找到了牛的知交宋獻策。后者正為營救牛而奔走盡力，并從杞縣公子李信處籌得了所需款項。
同月，心情焦灼的崇禎派倚為社稷干城的楊嗣昌出京督師：楊一路風塵抵迭襄陽，立即進行軍事部署，決心剿滅李自成和張獻忠以報崇禎的知遇之恩。三個多月后，受命專“剿”張獻忠的左良玉在瑪瑙山襲營成功使張損失慘重，卻因受了獻忠的賄賂而從此按兵不動。讓督師輔臣楊嗣昌的剿賊大計終成畫餅。